Qualität bei klinischen Studien – Mehr Training ist der falsche Reflex

Die Qualität klinischer Prüfungen wird in erster Linie durch den Sponsor, den Monitor, den Prüfer – gelegentlich auch durch den Patienten bestimmt. Der Sponsor ist verantwortlich für die Qualität des Prüfplans, die Auswahl, Schulung und Arbeit der Monitore, vor allem aber durch die Auswahl der Prüfer.

Handelt es sich um Parameter, auf die der Patient einen Einfluss hat, etwa ein Tagebuch, so ist die gewissenhafte Ausführung eines solchen für die Qualität der Prüfung essenziell. Wird etwa ein Prüfer ausgewählt obgleich man an seiner Zuverlässigkeit Zweifel hat, so ist dies selten durch verstärktes Monitoring zu kompensieren.

Auch die verstärkte Verwendung von Audits kann zwar Fehler erkennen, sie aber selten beheben, geschweige denn einen für die gegebene Studie effektiven Lernzyklus in Gang setzen. Wie häufig und wie intensiv das Monitoring durchzuführen ist, lässt sich auch heute nicht klar sagen.

Auch wenn für die Existenz des Patienten, die Einschluss- und die Ausschlusskriterien sowie die schwer wiegenden unerwünschten Ereignisse ein Vergleich mit der Quell Dokumentation durchgeführt wird, so ist damit noch keine Garantie für die Qualität gegeben.

Sinnvoll ist sicher, innerhalb von ein bis zwei Wochen nach Einschluss des ersten Patienten eine Kontrolle durchzuführen, um die Wiederholung von Fehlern zu vermeiden. Ob danach im Rhythmus von vier, 6,8, oder 12 Wochen monitoriert wird, hängt von der Anzahl der Patienten sowie den Befunden bei der ersten Kontrolle ab.

Ein Verfahren zur Steuerung der Qualität können Inspektionen der Behörden hingegen kaum sein, da sie spät durchgeführt werden und da deren Empfehlungen und die Umsetzung derselben für die Studie oft keine Relevanz mehr hat. Jedoch lassen sich aus den Befunden solcher Inspektionen Änderungen von Prozessen und Kontrollverfahren ableiten, die späteren Studien zugute kommen.

Bei den meisten Sponsoren spricht man noch immer nicht von einem Qualitätsmanagement, sondern von einer Qualitätssicherung, oft nicht einmal von einer Qualitätskontrolle. Gerade aber die Kontrolle laufender Prozesse ermöglicht es, Fehler bereits im Keim zu erkennen und auszumerzen. Das Qualitätsmanagement sollte zwar in einer von der klinischen Forschung unabhängige Einheit laufen aber in engem Dialog mit dieser sein.

Neben den üblichen Audits empfehlen sich auch Selbstinspektionen, bei denen die reale Durchführung von Aktivitäten, anhand derer Kriterien des Qualitätsmanagements überprüft werden. Wie weit SOPs dabei helfen können und wo das Optimum in der Zahl und in Detaillierungsgrad liegt, ist weiterhin unklar. Sicher ist nur: SOPs, die in großen Mengen auf die Anwender nieder prasseln, werden kaum gelesen, und dabei könnte gerade die essenziellen Regeln für eine Qualität der Prozesse vernachlässigt werden.

Wenn wir das Monitoring als einen Zyklus betrachten, bei dem der Monitor Fehler und Probleme aufdeckt, dokumentiert, weiter meldet oder selbst erhebt, und aus diesem lernen eine bessere Form des Monitoring resultiert, dann lohnt es sich, die Elemente dieses Prozesses, wie sie heute bei den meisten Studien gefunden werden, näher zu betrachten. Zum einen ist die Fähigkeit des Monitors, Probleme zu sehen, gegebenenfalls auch Betrug aufzudecken und die Mitarbeiter an der Prüfstelle darauf hinzuweisen und sie zu trainieren, eine Grundvoraussetzung. Werden aber Probleme nicht dokumentiert, Lösungsansätze nicht beschrieben, Zeiten zur Lösung der Probleme nicht festgelegt und ungelöste Probleme rigoros nachverfolgt, so haben wir hier die erste Schwachstelle.

Reagiert der Projektleiter des Sponsors nicht auf die Meldung des Monitors – weil er es übersieht, nicht für wichtig hält oder überlastet ist – so ist eine zweite Schwachstelle rasch identifiziert. Beim Sponsors selbst sollten Befunde in der einen klinischen Prüfung so kommuniziert werden, dass vergleichbare Fehler in anderen Studien vermieten oder rasch kompensiert werden.

Dies gilt auch für Audits, deren Ergebnisse rasch kommuniziert werden müssen und in Training umzusetzen sind – ein jährliches Qualitätshandbuch kostet nur Papier und ist für den Lernzyklus unerheblich. Bei Problemen in der Qualität findet sich zunächst der Ruf nach zusätzlichen Training, auch wenn der Erfolg des Trainings nicht einmal unmittelbar nach dem selben, etwa durch einen einfachen Test, gemessen wird. Häufig wird das Training auch für die gesamte Gruppe etwa für alle Monitore für notwendig gehalten, so dass einerseits alle das Training durchführen müssen, andererseits keine Zeit für eine intensive Schulung derer übrig bleibt, die es tatsächlich nötig haben. Oft wird auch davon gesprochen, dass die Mitarbeiter an der Prüfstelle zusätzliches Training brauchen, um Fehler zu vermeiden.

Analysiert man die meisten Fehler bei klinischen Prüfungen so stellt man fest, dass sie sich auf einige wenige Punkte kondensieren lassen: fehlerhafte Aufklärung der Patienten, unvollständige oder verspätete Dokumentation schwer wiegender unerwünschter Ereignisse, unsachgemäßer Umgang und Dokumentation mit dem Prüfmustern, mangelnde Aufsicht des Hauptprüfers über die anderen Mitarbeiter der Prüfstelle. Fragt man die Mitarbeiter nach dem Grund für die Verletzung der Regeln so wird wahrheitsgemäß selten geantwortet, dass man diese nicht gekannt habe, sondern dass man dies einfach vergessen oder übersehen habe. Oft ist das vergessen eine Chiffre für Nachlässigkeit und Schlamperei. Man könnte einwenden, dass man die Qualität durch entsprechende vertragliche Vereinbarungen besser dingfest machen können. Dabei wird nicht berücksichtigt, dass der Inhalt der Verträge nach deren Unterschrift selten angeschaut wird und dass die meisten Sponsoren auch bei Verletzung von Qualitätskriterien keine Konsequenzen, insbesondere keine finanziellen, einleiten.

Selbst wenn keiner der Patienten auswertbar ist, wird das Prüferhonorar nur selten zurückgefordert. Selbst bei nachgewiesenem Betrug scheuen sich viele Sponsoren, strafrechtliche Schritte auch nur in Erwägung zu ziehen. Da in Deutschland anders als in den USA keine Liste gesperrter Prüfer existiert, wodurch eine gewisse Generalprävention möglich ist, müssten solche Maßnahmen auf der Ebene der Prüferverträge festgeschrieben werden.

Man könnte sich vorstellen, dass die Ethik-Kommission immer dann informiert wird, wenn bei Audits kritische Befunde aufgetreten sind oder wenn schwer wiegende Verstöße gegen GCP festgestellt wurden. Auch die Rückforderung von Gelder, wenn dies unter Prüfern bekannt wird, könnte präventiv zu einer höheren Qualität der Daten und auch zu einem besseren Schutz der Patienten führen. Damit soll nicht einer absoluten Qualität das Wort geredet werden. Eine solche absolute Qualität, wie sie etwa in den Begriffen vom Six Sigma auftaucht, ist bei klinischen Prüfungen weder notwendig noch möglich. Klinisch relevante Unterschiede sollten so robust sein, dass auch ein geringer Prozentsatz an mangelhaften Daten den Unterschied zu Placebo nicht zunichte macht. Bisher allerdings scheuen sich Behörden wie Sponsoren an die Definition der akzeptablen Qualität heranzugehen. Mangelhafte Qualität darf nicht dadurch entschuldigt werden, dass Prüfpläne und die Logistik einer klinischen Prüfung nicht selten komplexer als nötig und somit störanfällig sind.

Dennoch ist die Verantwortung des Sponsors für einfache und unmissverständliche Prüfpläne und für eine die Prüfstelle nicht überfordernde Logistik klar. Nicht funktionierende Randomisierungssysteme, langsam sich aufbauende Bildschirmseiten bei elektronischer Dateneingabe, versagende e-diaries beim Patienten oder unzuverlässige Laborärzte oder Pathologen oder mehrfache Rückfragen zu bereits beantworteten Unklarheiten sind vermeidbar und daher nicht hinnehmbar. Bei allen Reden über die Qualität klinischer Prüfungen sollte nicht vergessen werden, dass dies geschieht, um Patienten zu schützen und auswertbare Daten zu erhalten. Vieles, was heute bei Studien etwa im Antrag für die Ethikkommissionen gefordert wird, geht weit darüber hinaus. Dass ein Arzt zwei Tage brauchen soll, um GCP zu lernen, ist die Vermutung von Individuen. Dass solches Lernen nur in Präsenzveranstaltungen geschehen kann, ist ein Märchen: ein gutes e-learning mit einer Lernkontrolle ist dem absitzen eines Seminars sicher überlegen. Auch das Selbststudium sollte eingefordert werden – auch die übrige ärztliche Fortbildung lässt dies zu und erfordert es.

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